“La medicina personalitzada en el tractament del càncer”. I permeteu-me primer de tot fer una matisació del títol que, en realitat, hauria de ser “La medicina personalitzada en el tractament dels malalts amb càncer”. La medicina ha de fer com a centre del seu existir el malalt i no la malaltia. En aquests moments en que som capaços d’aplicar el coneixement de la biologia molecular, els nous mètodes i tècniques diagnòstiques per donar el millor tractament possible als nostres malalts no hem de perdre mai el component humà de la nostra professió.

Com a breu introducció, hem de dir que les millores aconseguides en les malalties tumorals venen donades per molts avenços, no únicament el tractament mèdic que és el que jo més presentaré. Els avenços que repercuteixen en la millor sobre vida de la població catalana respecte el càncer han estat deguts a unes millors polítiques de prevenció, de seguiment de persones amb alt risc de patir càncer, de diagnòstic precoç, tècniques de diagnòstic per la imatge, tècniques de diagnòstic patològic convencional i molecular, innovacions en tècniques quirúrgiques, avenços en el tractament de radioteràpia, cures continuades dels malalts incloses les cures pal·liatives, i un adequat seguiment dels malalts curats de la seva malaltia i que molt sovint tenen efectes secundaris crònics del tractament que han rebut. Tots i cadascun d’aquests factors han fet que el pronòstic d’aquesta malaltia sigui cada vegada millor.

Fem primer una breu introducció de la incidència i de la prevalença del càncer a Catalunya. La incidència de les dades del registre poblacional de Catalunya, fet en base als registres poblacionals de Tarragona liderats pel Dr. Joan Borras i Jaume Galceran, i del de Girona, liderats pel Dr. Pau Viladiu, recentment traspassat, i el Dr. Miquel Izquierdo, situen aquestes dades en 29.062 casos per 100.000 habitants i any. En les homes n’hi ha 16.984 i  en les dones 12.078 (1). Aquestes dades fan que la primera causa de mortalitat a Catalunya sigui el càncer, que ha passat per davant de la malaltia cardiovascular, i això no és així en altres comunitats autònomes espanyoles. En els homes les primeres causes de mortalitat per càncer són el càncer pròstata i el de pulmó seguit del càncer colorectal. En la dona els tumor més freqüent és el càncer de mama seguit del càncer colorectal.

En aquestes darreres dècades hem conegut que les malalties neoplàsiques tenen un origen múltiple incloent radiacions ionitzants, virus i bactèries, toxines, productes químics, hàbits dietètics, hormones i en algunes circumstàncies factors hereditaris. Una o múltiples d’aquestes circumstàncies produeixen alteracions en el material genètic que al final es tradueixen en l’inici d’una cascada de fets que acaba fent que una cèl·lula normal es transformi en una cèl·lula neoplàsica. Per altra banda hem entès que la majoria de tumors per a constituir-se com a tals necessiten una sèrie de passos o processos, ja que amb un de sol no n’hi ha prou perquè una cèl·lula benigna es transformi en una cèl·lula neoplàsica. Encara que no sempre es produeixen tots aquest fets i en aquest ordre, el més establert comença per una mutació que inactiva algun o alguns dels gens supressors, seguit d’una proliferació cel·lular, posteriorment mutació d’algun gen reparador de l’ADN, alteració d’algun protooncogen que muta per formar oncògens, i un seguit de més mutacions i de inestabilitat genètica. Un exemple dels més identificat és el càncer colorectal (2). En aquest model descrit inicialment fa més de 20 anys pels Drs. Fearon i Volgenstein de la Universitat John Hopkins, una sèrie de mutacions de gens incloent entre d’altres els gens APC, KRAS i TP53 serien les responsables de la transició entre un epiteli normal, displàsia, adenoma i finalment carcinoma invasiu i metastàtic. Com hem comentat anteriorment, aquest canvis es produeixen en gens de diferents característiques incloent gens supressors de tumors, gens reparadors d’ADN i oncògens.

Durant els últims 40 anys hem caracteritzat molt bé les diferents propietats fenotípiques que tenen els tumors no solament implicant directament la cèl·lula maligna però també les propietats del seu entorn –anomenat el microambient- i també les característiques d’òrgans situats a distància. Una excel·lent descripció de totes aquestes característiques va ser inicialment publicada pels Drs. Douglas Hanahan i Robert Weinberg a la prestigiosa revista Cell a l’any 2000 (3) de la qual recentment en aquest any 2011 s’ha fet una actualització (4). En la primera publicació, les propietats fenotípiques dels tumors incloïen autosuficiència en senyals de creixement, insensibilitat a senyals inhibitoris, evasió de l’apoptòsi (mort cel·lular programada), potencial replicatiu il·limitat, angiogènesi mantinguda i invasió de teixits i metàstasi. En la nova edició d’aquest article s’inclou a més a més la capacitat d’evitar la destrucció immune, inflamació produïda pel tumor, inestabilitat genòmica i mutacions específiques i alteració dels mecanismes d’energia cel·lular.

No tots els tumors tenen la mateixa dependència d’aquestes alteracions fenotípiques fet que justifica la diversitat que les diferents malalties neoplàsiques tenen. En tot cas, la progressió del càncer és una col·laboració de múltiples esdeveniments; els més cabdals són l’aparició d’alteracions en el número de còpies de diversos gens, les mutacions progressives de diferents gens, alteracions de factors de creixement i d’angiogènesi, entre d’altres (5).

S’ha de precisar que el desenvolupament del càncer ve determinat per l’adquisició de múltiples alteracions genètiques somàtiques i això inclou mutacions puntuals, insercions, translocacions, alteració en el número de copies dels gens i canvis epigenòmics. El nostre grup, amb col·laboració amb altres grups liderats pel Broad Institut al Massachusetts Institut of Technology, va descriure les alteracions més freqüents en el número de còpies de gens que es produeixen en els tumors humans. De manera interessant un percentatge al voltant del 75-80% en l’alteració del número de copies de gens (ja sigui amplificacions per augment o delecions per defecte) són comuns en tots els tipus de càncers i només un 20-25% són diferents i són els que donen les particularitats als diferents tumors (6).

Fins a l’actualitat s’han descrit 427 gens involucrats en el desenvolupament del càncer, el que s’anomena cancer genes. Això representa només un 1.9% del total de 22.286 gens codificants de proteïnes coneguts fins a l’actualitat.  Aquestes alteracions inclouen 385 mutacions en gens de la línea somàtica, 73 mutacions en gens de la línea germinal –responsables dels càncers amb un component hereditari-, alteracions en el número de còpies en forma d’amplificacions o delecions en 61 gens i, per últim, fusions afectant 301 gens (7).

El fet de poder determinar alteracions genètiques concretes de determinats tumors que confereixen una especial dependència d’aquests tumors a aquestes alteracions, fenomen conegut com addició, ha fet que s’hagin establert tractaments molt eficaços en poblacions molt seleccionades de malalts. Aquest principi segueix el paradigma dels tractaments personalitzats, és a dir, donar el medicament adequat al malalt adequat, cosa que permet afavorir al major nombre de malalts possibles, evitant toxicitats innecessàries als malalts que no es beneficiaran del tractament, fent a més que puguem suportar una medicina eficient i sostenible. Exemples paradigmàtics d’aquest concepte inclouen, entre d’altres, el tractament dels malalts amb adenocarcinoma de pulmó que tenen una mutació del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) amb inhibidors de tirosina cinasa selectius com el gefitinib i l’erlotinib (8-10); el tractament de les malaltes amb càncer de mama que sobre expressen el receptor HER-2/neu amb l’anticòs trastuzumab  (11,12) i l’inhibidor de tirosina cinasa lapatinib (13). Aquest efecte beneficiós del trastuzumab també s’ha observat en malalts amb càncer gàstric que sobre expressa el receptor HER-2/neu (14), fet que il·lustra la cada vegada més freqüent situació de classificar els tumors més per les seves característiques moleculars que per la localització o tipus histològic. Un altre exemple ha vingut determinat pel canvi del pronòstic vital en la leucèmia mieloide crònica i en els tumors estromals gastrointestinals (GIST) en els qual la presència de la translocació BCR/Abl (anomenat antigament cromosoma Philadelphia) o l’amplificació i/o mutació del receptor c-Kit respectivament, fa que siguin especialment sensibles a una sèrie de molècules inhibidores de tirosina cinasa (15,16). Exemples més recents venen exemplificats pels tumors papil·lars renals, amb mutacions del receptor c-Met, tumors medul·lars de tiroides, amb mutacions del receptor RET, melanomes amb mutacions amb la proteïna de senyalització intracel·lular BRAF  (17), o tumors de mama i d’ovari amb mutacions en els gens reparadors BRCA1/2 en els quals la presència de fàrmacs selectius capaços d’inhibir aquesta dependència de la cèl·lula maligna a aquests senyals fa que els malalts amb aquestes malalties puguin respondre bé a aquests tractaments (18). Per últim, l’existència de tumors colorectal que no tenen la presència de mutacions dels oncògens KRAS, NRAS i BRAF determina la sensibilitat dels mateixos anticossos dirigits contra el EGFR (19,20).

Aquesta llista no s’acaba aquí. En els últims anys hem descobert més alteracions genètiques que determinen aquesta dependència additiva de creixement de les cèl·lules malignes i contra les quals s’estan sintetitzant fàrmacs específics. L’enfocament que nosaltres fem davant d’aquesta situació és analitzar les alteracions genètiques de cada tumor per veure’n la dependència i poder decidir el tractament més adient.

En aquest sentit, el que vàrem començar a fer fa 10 anys és construir sobre el concepte que cada tumor és únic i diferent i, per tant, hi ha la necessitat d’obtenir el perfil genòmic. Tenim dues plataformes per aconseguir aquest objectiu, una plataforma de genotipació i un altra d’ultra seqüenciació. La primera plataforma de genotipació anomenada Sequenom detecta mutacions puntuals en determinats gens ja conegudes i, per tant, cada mutació requereix un assaig. Mitjançant un sistema d’espectrometria de masses MALDI-TOF, l’assaig és capaç de discriminar entre al·lels normals i al·lels mutats.  Vàrem començar fent servir un panell comercialitzat que estudiava 238 mutacions puntuals en els 19 gens més freqüentment mutats (21). De tota manera això feia que no poguéssim determinar totes les mutacions conegudes en certs tumors i en canvi miràvem mutacions inexistents en altres. El següent pas que varem fer és incrementar el número de mutacions a analitzar, 625 en un total de 70 gens, però personalitzant els panells per a cada tipus de tumor. Això ens va permetre determinar les mutacions específiques per a cada tipus de tumor en un número més ampli i per altra banda optimitzar els recursos. El desavantatge que té aquesta plataforma és que per certes mutacions que són molt variables dins de la longitud del gen, com és el cas del gen TP53 que codifica la proteïna p53, el sistema no permet determinar les mutacions més infreqüents. Cal dir que la tecnologia disponible en aquest camp avança ràpidament. Al començament d’aquest mil·lenni es va completar la seqüenciació del primer genoma humà per la tècnica de Sanger amb un esforç maratonià de molts grups d’investigació a la vegada. Ara ja tenim disponibles les plataformes de segona generació que permeten fer aquest procés d’una manera molt més ràpida i també més econòmica i es calcula que en un futur no molt llunyà es podrà fer aquest procés en 48 hores i permetrà tenir una seqüenciació completa de tots els gens relacionats amb el càncer. La segona plataforma que varem incorporar és l’anomenada ultraseqüenciació HiSeq2000 d’Illumina, la qual permet seqüenciar de forma completa tots els gens implicats en el càncer de forma repetitiva per discriminar falsos resultats. En aquest sentit també hem après a definir de forma més clara el número de gens a seqüenciar: en un inici fèiem seqüenciació del genoma complet, posteriorment varem definir els gens codificants del genoma humà i ara ens limitem als 427 gens descrits com a involucrats en el càncer, és a dir, de 3.000 milions de bases a 770.000 bases.

Tot això s’ha traduït en una innovació en els tractaments que oferim als nostres malalts, molts d’aquests tractaments encara en fase de desenvolupament. Això es pot veure reflectit en el nombre creixent de malalts que reben el tractament en el context d’estudis clínics. Cal dir que són estudis clínics altament innovadors de fàrmacs, molts d’ells encara no comercialitzats, que estan beneficiant els nostres malalts. El fet de disposar d’aquesta tecnologia d’estudi genètic dels tumors fa possible que els malalts rebin el tractament més personalitzat.

Hem comptat amb la confiança de l’“Obra Social de la Caixa” que ha invertit recursos per a la creació de la Unitat d’Investigació i Teràpia Molecular del Càncer. Això ha permès que en una àrea única de l’Hospital aquests malalts siguin visitats pels metges, les infermeres i els farmacèutics, i puguin rebre el tractament i totes les visites necessàries. Amb la inauguració d’aquesta Unitat al juny del 2010 vàrem donar un avenç definitiu en la implementació del tractament personalitzat del càncer al nostre Centre.

També hem comptat amb el suport de dues fundacions filantròpiques. La Fundació FERO ha finançat molts projectes de recerca així com part de l’equipament que fem servir. La Fundació Cellex ha sigut de cabdal importància per la continuïtat de VHIO, amb el finançament d’equipaments i recentment amb la construcció d’un edifici de recerca biomèdica, completament equipat i que és la nova seu de VHIO.

En aquests darrers 50 anys hem assistit a un canvi paradigmàtic del tractament mèdic del càncer que ha vingut determinat en gran part pel coneixement de la biologia molecular. De pràcticament no conèixer res dels mecanismes intrínsecs de la cèl·lula, i de les diferències de comportament entre les cèl·lules normals i les malignes, hem passat a un coneixement profund de les particularitats de les cèl·lules malignes i del seu entorn que defineixen el comportament dels tumors. Més encara, hem après a diferenciar les característiques de cada tumor individual en base a les seves alteracions moleculars el que ha permès que podem individualitzar i personalitzar el tractament dels nostres malalts.

No voldria acabar sense reconèixer el mèrit de moltes persones i Institucions que han fet possible aquesta realitat en el nostre entorn. Per començar el lideratge que el Dr. Josep Baselga anterior cap del Servei, director científic de l’ Institut VHIO i actualment director mèdic del prestigiós Memorial Sloan Kettering Cancer Center a New York. La seva visió des de l’any 1996 ha fet que avui haguem aconseguit aquest resultats.

En segon lloc, els metges del Servei, especialment els caps d’Unitat, les infermeres, les coordinadores d’investigació, els farmacèutics i el personal administratiu; els metges d’altres serveis involucrats en el diagnòstic, tractament i seguiment dels malalts en particular. També s’ha de fer menció a les persones que treballen en els laboratoris que ens donen suport.

Agraïment també a la Direcció i Gerència de l’Hospital de la Vall d’Hebron per haver confiat en el nostre projecte, el patronatge de la societat civil representat per la Fundació d’Investigació Oncològica FERO, la Fundació Cellex, la Fundació Bancària La Caixa i la Fundación del Banco Bilbao-Vizcaya.

I per últim a la nostra raó de ser, els nostres malalts i les seves famílies.

1.- Marcos-Gragera R, Cardó X, Galceran J, Ribes J, Izquierdo A, Borràs J. Cancer incidence in Catalonia, 1998-2002. Med Clin 2008;131 Suppl 1:4-10.

2.- Fearon ER and Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990;61:759-67.

3.- Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.

4.- Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646-74.

5.- Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000;407:249-57.

6.- Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri S, Donovan J, Barretina J, Boehm JS, Dobson J, Urashima M, Mc Henry KT, Pinchback RM, Ligon AH, Cho YJ, Haery L, Greulich H, Reich M, Winckler W, Lawrence MS, Weir BA, Tanaka KE, Chiang DY, Bass AJ, Loo A, Hoffman C, Prensner J, Liefeld T, Gao Q, Yecies D, Signoretti S, Maher E, Kaye FJ, Sasaki H, Tepper JE, Fletcher JA, Tabernero J, Baselga J, Tsao MS, Demichelis F, Rubin MA, Janne PA, Daly MJ, Nucera C, Levine RL, Ebert BL, Gabriel S, Rustgi AK, Antonescu CR, Ladanyi M, Letai A, Garraway LA, Loda M, Beer DG, True LD, Okamoto A, Pomeroy SL, Singer S, Golub TR, Lander ES, Getz G, Sellers WR, Meyerson M. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature 2010;463:899-905.

7.- Cancer Gene Census. http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/

8.- Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.

9.- Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I, Fujita Y, Okinaga S, Hirano H, Yoshimori K, Harada T, Ogura T, Ando M, Miyazawa H, Tanaka T, Saijo Y, Hagiwara K, Morita S, Nukiwa T; North-East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-8.

10.- Cataldo VD, Gibbons DL, Pérez-Soler R, Quintás-Cardama A. Treatment of non-small-cell lung cancer with erlotinib or gefitinib. N Engl J Med 2011;364:947-55.

11.- Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses  HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92.

12.- Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Bell R, Jackisch C, Cameron D, Dowsett M, Barrios CH, Steger G, Huang CS, Andersson M, Inbar M, Lichinitser M, Láng I, Nitz U, Iwata H, Thomssen C, Lohrisch C, Suter TM, Rüschoff J, Suto T, Greatorex V, Ward C, Straehle C, McFadden E, Dolci MS, Gelber RD; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659-72.

13.- Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, Jagiello-Gruszfeld A, Crown J, Chan A, Kaufman B, Skarlos D, Campone M, Davidson N, Berger M, Oliva C, Rubin SD, Stein S, Cameron D. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-43.

14.- Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, Aprile G, Kulikov E, Hill J, Lehle M, Rüschoff J, Kang YK; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-97.

15.- Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, Lydon NB, Kantarjian H, Capdeville R, Ohno-Jones S, Sawyers CL. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7.

16.- Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF, Ford JM, Capdeville R, Talpaz M. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344:1038-42.

17.- Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19.

18.- Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, Mortimer P, Swaisland H, Lau A, O'Connor MJ, Ashworth A, Carmichael J, Kaye SB, Schellens JH, de Bono JS. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009;361:123-34.

19.- Tabernero J, Cervantes A, Rivera F, Martinelli E, Rojo F, von Heydebreck A, Macarulla T, Rodriguez-Braun E, Eugenia Vega-Villegas M, Senger S, Ramos FJ, Roselló S, Celik I, Stroh C, Baselga J, Ciardiello F. Pharmacogenomic and pharmacoproteomic studies of cetuximab in metastatic colorectal cancer: biomarker analysis of a phase I dose-escalation study. J Clin Oncol 2010;28:1181-9.

20.- Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocákova I, Ruff P, Błasińska-Morawiec M, Šmakal M, Canon JL, Rother M, Williams R, Rong A, Wiezorek J, Sidhu R, Patterson SD. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023-34.

21.- Thomas RK, Baker AC, Debiasi RM, Winckler W, Laframboise T, Lin WM, Wang M, Feng W, Zander T, MacConaill L, Lee JC, Nicoletti R, Hatton C, Goyette M, Girard L, Majmudar K, Ziaugra L, Wong KK, Gabriel S, Beroukhim R, Peyton M, Barretina J, Dutt A, Emery C, Greulich H, Shah K, Sasaki H, Gazdar A, Minna J, Armstrong SA, Mellinghoff IK, Hodi FS, Dranoff G, Mischel PS, Cloughesy TF, Nelson SF, Liau LM, Mertz K, Rubin MA, Moch H, Loda M, Catalona W, Fletcher J, Signoretti S, Kaye F, Anderson KC, Demetri GD, Dummer R, Wagner S, Herlyn M, Sellers WR, Meyerson M, Garraway LA. High-throughput oncogene mutation profiling in human cancer. Nat Genet 2007;39:347-51.